Mutations des gènes BRCA1 et BRCA2

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Les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 modifient fortement le risque de développer certains cancers, en particulier les cancers du sein et de l’ovaire. Leur découverte a profondément changé la prise en charge des patientes présentant une histoire familiale évocatrice, avec le développement de la consultation d’oncogénétique, des stratégies de surveillance rapprochée et des traitements ciblés. La présence d’une mutation BRCA ne correspond toutefois pas à un diagnostic de cancer. Il s’agit d’une prédisposition génétique dont l’impact varie selon le gène concerné, l’histoire familiale et les caractéristiques individuelles de chaque patiente.

BRCA signification : le rôle des gènes BRCA1 et BRCA2

Les gènes BRCA1 et BRCA2 appartiennent à la famille des gènes suppresseurs de tumeurs. Ils participent à la réparation des cassures de l’ADN qui surviennent naturellement au cours de la division cellulaire. Lorsque ces gènes fonctionnent normalement, ils limitent l’accumulation d’anomalies génétiques dans les cellules. Une mutation du BRCA altère ce mécanisme de réparation. Certaines cellules deviennent alors plus instables sur le plan génétique, ce qui favorise l’apparition de cancers.

Les mutations BRCA sont principalement associées :

• Aux cancers du sein
• Aux cancers de l’ovaire
• À certains cancers de la prostate
• Au cancer du sein chez l'homme
• À certains cancers du pancréas

La transmission s’effectue sur un mode autosomique dominant. Lorsqu’un parent est porteur d’une mutation BRCA1 ou BRCA2, chaque enfant présente environ 50 % de probabilité d’hériter de cette anomalie génétique.

Les formes héréditaires représentent environ 5 à 10 % des cancers du sein. Les mutations BRCA1 et BRCA2 constituent les anomalies les plus fréquemment retrouvées dans ces situations.

BRCA1 et BRCA2 : quelles différences ?

Les gènes BRCA1 et BRCA2 assurent des fonctions proches dans la réparation de l’ADN, mais les profils tumoraux associés diffèrent sur plusieurs points.

Mutation BRCA1 : cancers plus précoces et risque ovarien élevé

Les mutations du gène BRCA1 sont souvent associées à des cancers du sein diagnostiqués à un âge plus jeune, parfois avant la ménopause.

Les tumeurs présentent fréquemment un profil triple négatif, avec absence de récepteurs hormonaux et absence de surexpression HER2. Ce sous-type biologique concerne une grande partie des cancers liés à BRCA1.

Les principales estimations retrouvent :

• Un risque de cancer du sein d’environ 65 % au cours de la vie
• Un risque de cancer de l’ovaire proche de 40 à 45 %
• Un risque de cancer avant 45 ans également plus important
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Mutation BRCA2 : profils hormonodépendants et cancers masculins

Une mutation BRCA2 expose aussi à un risque élevé de cancer du sein, mais les profils observés sont différents. Les cancers associés à BRCA2 expriment plus souvent des récepteurs hormonaux. La mutation BRCA2 intervient aussi plus fréquemment dans certains cancers masculins, notamment le cancer du sein chez l’homme et le cancer de la prostate.  Les estimations évoquent environ 45 % de risque de cancer du sein et environ 10 à 12 % de risque de cancer de l’ovaire. Le niveau de risque ovarien varie toutefois selon la localisation exacte de la mutation sur le gène BRCA2.

BRCA1 ou BRCA2 : le risque est-il identique dans toutes les familles ?

Non, les chiffres correspondent à des estimations globales. Le risque varie également selon :

• L’histoire familiale
• Le nombre de cancers observés dans la famille
• L’âge des diagnostics
• Le type exact de mutation
• Certains facteurs individuels encore étudiés

Deux personnes porteuses d’une mutation BRCA1 ne présentent donc pas nécessairement le même niveau de risque.

Mutation du BRCA : dans quels cas proposer un test génétique ?

La recherche d’une mutation BRCA repose sur une consultation d’oncogénétique suivie d’un test génétique réalisé à partir d’une prise de sang. Ce dépistage n’est pas proposé de manière systématique. Certains contextes familiaux ou cliniques augmentent fortement la probabilité d’une prédisposition héréditaire.

Les situations qui peuvent faire évoquer une prédisposition génétique

Les médecins peuvent orienter les patients vers une consultation oncogénétique en cas de :

• Cancer du sein dans une même branche familiale
• Cancer du sein avant 40 ans
• cancer du sein triple négatif avant 50 ans
• Cancer du sein chez un homme
• Cancer du sein bilatéral précoce
• Cancer de l’ovaire
• Association de cancers du sein et de l’ovaire dans la même famille

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Comment se déroule la consultation d’oncogénétique ?

La consultation d’oncogénétique repose principalement sur un interrogatoire détaillé. Le médecin analyse les antécédents familiaux, les types de cancers présents dans la famille, l’âge au moment des diagnostics et les résultats anatomopathologiques lorsqu’ils sont disponibles. L’oncogénéticien recrée un « arbre généalogique médical » afin d’évaluer la probabilité d’une forme héréditaire. Cette consultation permet aussi d’expliquer les implications du test, les conséquences possibles d’un résultat positif, les limites d’un résultat négatif et les modalités de transmission familiale.

Le test génétique nécessite un consentement écrit et demeure un choix personnel. Dans la majorité des cas, l’analyse est d’abord proposée à une personne déjà atteinte d’un cancer afin d’optimiser la recherche de mutation.

Quels sont les délais pour obtenir les résultats d’une enquête oncogénétique ?

Les analyses génétiques sont complexes et nécessitent des techniques spécialisées de séquençage de l’ADN. Les délais varient selon les situations et peuvent aller de quelques semaines (lorsqu’une mutation familiale est déjà identifiée) à plusieurs mois (lors d’une première analyse familiale complète). Les techniques de séquençage à haut débit ont néanmoins permis de raccourcir progressivement ces délais.

Gène BRCA1 : que faire après un résultat positif ?

La découverte d’une mutation BRCA modifie la stratégie de suivi et de prévention. Plusieurs paramètres interviennent dans les décisions médicales :

• L’âge de la patiente
• Les antécédents personnels
• Le projet parental
• Le contexte familial
• Le type exact de mutation

La prise en charge s’organise généralement dans le cadre d’une approche multidisciplinaire associant oncologues, chirurgiens, radiologues et généticiens.

BRCA1 ou BRCA2 : une surveillance mammaire rapprochée

Les femmes porteuses d’une mutation BRCA bénéficient d’un suivi mammaire renforcé qui associe généralement :

• Un examen clinique régulier
• Une IRM mammaire annuelle
• Une mammographie bilatérale
• Une échographie mammaire selon les situations

L’IRM occupe une place importante chez les femmes jeunes présentant des seins denses, avec une meilleure sensibilité pour certaines lésions précoces.

Le suivi débute souvent plus tôt que dans la population générale (parfois dès 30 ans).

La surveillance du risque ovarien en cas de mutation BRCA

Les mutations BRCA1 et BRCA2 augmentent également le risque de cancer de l’ovaire, principalement après 40 ans. Le risque ovarien apparaît plus important avec BRCA1 qu’avec BRCA2. Les cancers observés dans ce contexte correspondent fréquemment à des carcinomes séreux de haut grade, proches dans leur agressivité des carcinomes infiltrants de type non spécifique. Le suivi gynécologique peut inclure un examen clinique régulier, une échographie endovaginale et une discussion sur les stratégies de prévention chirurgicale avec des spécialistes comme le Dr Fitoussi.

Les chirurgies de réduction du risque lié à BRCA

Chez certaines patientes, une chirurgie prophylactique peut être discutée afin de diminuer fortement le risque de cancer.

Mastectomie prophylactique et mutation BRCA

La mastectomie prophylactique consiste à retirer préventivement le tissu mammaire avant l’apparition d’un cancer. Cette intervention réduit fortement le risque mammaire chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA. La décision nécessite toutefois une réflexion approfondie. Plusieurs éléments entrent en compte comme le niveau de risque estimé, l’âge, le vécu familial, le retentissement psychologique et le projet de reconstruction.

Le Dr Fitoussi peut vous accompagner dans cette réflexion lorsque des options de chirurgie reconstructrice sont envisagées dans le cadre d’une prise en charge préventive.

Salpingo-ovariectomie prophylactique et mutation BRCA

L’intervention consiste à retirer les trompes et les ovaires avant l’apparition d’un cancer. Elle réduit fortement le risque de cancer ovarien et diminue également le risque de cancer du sein dans certaines situations.

Les recommandations proposent généralement :

• Une chirurgie entre 35 et 40 ans pour BRCA1 lorsque le projet parental est accompli
• Une chirurgie plus tardive pour BRCA2, souvent entre 40 et 45 ans en l’absence d’antécédent ovarien familial

Chez certaines patientes, on peut aussi discuter d’une conservation ovarienne temporaire.

Cancer BRCA2 positif/BRCA1 positif : quels traitements ?

Les cancers associés à une mutation BRCA peuvent, comme les autres cancers, bénéficier d’une chirurgie, d’une chimiothérapie, d’une radiothérapie et/ou d’une hormonothérapie selon le profil tumoral. Les cancers BRCA mutés présentent cependant certaines particularités qui ont permis le développement de traitements ciblés :

Les inhibiteurs de PARP

Les inhibiteurs de PARP ciblent les mécanismes de réparation de l’ADN des cellules tumorales. Les cellules porteuses d’une mutation BRCA présentent déjà un défaut de réparation appelé déficit de recombinaison homologue. L’ajout d’un inhibiteur de PARP aggrave cette incapacité de réparation jusqu’à provoquer la mort cellulaire. Ce mécanisme porte le nom de létalité synthétique. Plusieurs molécules sont aujourd’hui utilisées dans certaines situations : Olaparib, Niraparib, Rucaparib… Ces traitements concernent principalement certains cancers du sein et de l’ovaire BRCA mutés.

Pourquoi les cancers BRCA répondent-ils différemment à certaines chimiothérapies ?

Les tumeurs BRCA mutées présentent souvent une sensibilité accrue aux chimiothérapies utilisant des sels de platine. L’accumulation de lésions de l’ADN devient plus difficile à réparer dans ces cellules tumorales déjà fragilisées sur le plan génétique.

Certaines études évoquent également des intervalles libres plus longs avant récidive cancer du sein, une meilleure réponse initiale à certaines chimiothérapies et des profils tumoraux particuliers, notamment dans les cancers séreux de haut grade de l'ovaire.

Les nouvelles pistes thérapeutiques dans les cancers BRCA mutés

La recherche continue d’explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les cancers associés à BRCA1 et BRCA2. En 2025, des chercheurs de Gustave Roussy ont identifié une nouvelle cible potentielle : l’enzyme ADAR1. Les travaux publiés dans Nature Communications montrent que l’inhibition de cette enzyme provoque une accumulation massive de dommages génétiques dans les cellules BRCA mutées. Cette accumulation déclenche une réaction toxique aboutissant à la destruction des cellules tumorales. Cette approche concerne certains cancers du sein triples négatifs, certaines tumeurs de l’ovaire, des cancers de la prostate et certains cancers du pancréas. Elle fait actuellement l’objet d’évaluations expérimentales et cliniques.

Questions réponses sur les mutations des gènes BRCA1 et BRCA 2

Qu'est-ce qu'une mutation BRCA1 ou BRCA2 ?

Les gènes BRCA1 et BRCA2 sont des gènes suppresseurs de tumeurs qui participent à la réparation de l'ADN. Une mutation sur l'un de ces gènes altère ce mécanisme de réparation, rendant les cellules génétiquement instables. Cela augmente fortement le risque de développer certains cancers, notamment du sein et de l'ovaire. Il s'agit d'une prédisposition héréditaire transmissible à chaque enfant avec 50 % de probabilité, et non d'un diagnostic de cancer.

Quels sont les risques de cancer avec une mutation BRCA1 ou BRCA2 ?

Avec une mutation BRCA1, le risque de cancer du sein est d'environ 65 % et le risque de cancer de l'ovaire de 40 à 45 % au cours de la vie. Avec une mutation BRCA2, ces risques sont estimés à environ 45 % pour le sein et 10 à 12 % pour l'ovaire. BRCA2 est également impliqué dans certains cancers masculins comme le cancer du sein chez l'homme et le cancer de la prostate.

Comment savoir si on est porteur d'une mutation BRCA ?

Le dépistage d'une mutation BRCA repose sur une consultation d'oncogénétique suivie d'un test génétique par prise de sang. Ce test n'est pas systématique : il est proposé en cas d'antécédents familiaux évocateurs (cancer du sein avant 40 ans, cancer de l'ovaire, cancer du sein chez un homme, plusieurs cancers dans la même famille). L'analyse est généralement d'abord réalisée chez une personne déjà atteinte d'un cancer.

Quelle est la différence entre BRCA1 et BRCA2 ?

Les mutations BRCA1 sont souvent associées à des cancers du sein plus précoces, fréquemment de type triple négatif, et à un risque ovarien plus élevé. Les mutations BRCA2 donnent davantage de cancers exprimant des récepteurs hormonaux et sont plus impliquées dans les cancers masculins (sein, prostate). Le risque ovarien est moins élevé avec BRCA2 qu'avec BRCA1, et peut varier selon la localisation exacte de la mutation.

Peut-on prévenir le cancer quand on est porteur d'une mutation BRCA ?

Oui, plusieurs stratégies de prévention existent. Une surveillance mammaire renforcée (IRM, mammographie, échographie) est mise en place dès 30 ans environ. Une mastectomie prophylactique peut réduire fortement le risque de cancer du sein. Une salpingo-ovariectomie prophylactique (ablation des ovaires et trompes) réduit le risque ovarien et est recommandée entre 35 et 40 ans pour BRCA1, et entre 40 et 45 ans pour BRCA2.

Qu'est-ce qu'un inhibiteur de PARP et à quoi sert-il dans les cancers BRCA ?

Les inhibiteurs de PARP sont des traitements ciblés qui aggravent le défaut de réparation de l'ADN déjà présent dans les cellules tumorales BRCA mutées, provoquant leur mort par un mécanisme appelé létalité synthétique. Des molécules comme l'Olaparib, le Niraparib ou le Rucaparib sont utilisées dans certains cancers du sein et de l'ovaire avec mutation BRCA. Ces traitements représentent une avancée majeure dans la prise en charge de ces cancers.

Les cancers BRCA répondent-ils mieux à la chimiothérapie ?

Les tumeurs porteuses d'une mutation BRCA présentent souvent une sensibilité accrue aux chimiothérapies à base de sels de platine. Leur déficit de réparation de l'ADN les rend plus vulnérables à ces agents. Certaines études observent également une meilleure réponse initiale et des intervalles libres plus longs avant rechute, notamment dans les cancers séreux de haut grade de l'ovaire. Ces caractéristiques biologiques influencent les choix thérapeutiques.

Une mutation BRCA se transmet-elle obligatoirement aux enfants ?

Non, une mutation BRCA ne se transmet pas obligatoirement. La transmission est autosomique dominante : chaque enfant d'un parent porteur a environ 50 % de probabilité d'hériter de la mutation. Cela signifie également que 50 % des enfants ne seront pas porteurs. Un test génétique peut être proposé aux membres de la famille pour identifier les personnes concernées et adapter leur suivi médical en conséquence.

Sources :

• INCa - Prédispositions génétiques et cancers du sein - Mise à jour du 4 novembre 2020
• BRCA France - Recherche génétique BRCA et consultation d’oncogénétique - Mise à jour du 4 février 2019
• InfoCancer - La génétique oncologique et les mutations BRCA1/BRCA2 - Révisions 2025-2026
• InfoCancer - Suivi d’une personne prédisposée à développer un cancer du sein ou de l’ovaire - Révisions 2025-2026
• Institut Curie - « Une nouvelle cible thérapeutique identifiée dans les cancers mutés BRCA1/2 » - 26 septembre 2025
• Chabanon RM et al. - Autocrine interferon poisoning mediates ADAR1-dependent synthetic lethality in BRCA1/2-mutant cancers - Nature Communications, 2025

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